В детстве Питера Паркера оставили родители, и мальчика вырастили дядя с тётей. Прошли годы, и Питер стал обычным примерным школьником, который старается не выделяться. В школе он регулярно сталкивается с нападками хулиганов и почти не умеет за себя постоять. При этом он влюблён в одноклассницу Гвен Стэйси, хотя и не решается признаться ей в своих чувствах. Гвен втайне отвечает ему взаимностью, и это делает их общение осторожным и неловким. Всё меняется после укуса генетически изменённого паука. Питер неожиданно получает сверхспособности, к которым ему приходится привыкать буквально на ходу. Прежняя спокойная жизнь школьника заканчивается, и подросток остаётся один на один с силой, которой пока не умеет управлять.
При этом Питера продолжает мучить вопрос о том, что на самом деле случилось с его родителями. Поиски ответов приводят его к генетику Курту Коннорсу, давнему другу и партнёру отца. Когда-то они вместе работали над формулой регенерации, но исследование так и осталось незавершённым. Питер помогает довести работу до конца, не задумываясь о том, чем это может обернуться. Коннорс всю жизнь мечтал восстановить свою правую руку и решается испытать формулу на себе. Эксперимент превращает учёного в Ящера, и вина за случившееся ложится на Питера. Он начинает новую жизнь в образе таинственного супергероя Человека-паука и становится грозой преступников. Одновременно ему нужно найти способ остановить Коннорса, скрывая правду от близких и от Гвен.